Классические хронические Ph’-негативные миелопролиферативные заболевания (хМПЗ) – группа болезней, включающая в себя эритремию (истинная полицитемия, ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и идиопатический миелофиброз (ИМФ).
Классические хМПЗ являются хроническими лейкозами с поражением на уровне клетки-предшественницы гемопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки, потомки которой дифференцируются по всем росткам кроветворения. При этом для эритремии свойственно преобладание красного ростка, для эссенциальной тромбоцитемии – мегакариоцитов и тромбоцитов. Классические хМПЗ и некоторые другие менее распространенные миелопролиферативные заболевания являются приобретенными, спорадическими нарушениями гемопоэза, однако, известны и наследственные формы миелопролиферативных заболеваний - семейные эритремия и тромбоцитемия. Общие характеристики, которые объединяют эти болезни, включают гиперклеточность костного мозга, склонность к тромбозам и геморрагиям, риск лейкозной трансформации и развитие фиброза в процессе эволюции болезни.
При анализе семейного эритроцитоза, связанного с аномальной реакцией на гипоксию, были найдены дефекты гена VHL. Гомозиготная мутация 598C>T этого гена приводит к семейному эритроцитозу, характерному для представителей населения Чувашии (семейный эритроцитоз 2 типа или чувашский, или VHL-зависимая полицитемия). Известны и другие варианты дефектного гена VHL, с которыми связаны наследственные формы эритроцитоза в других человеческих популяциях. Кроме того, семейный эритроцитоз может быть связан с мутациями, затрагивающими цитоплазматический домен рецептора эритропоэтина EPO-R (семейный эритроцитоз 1 типа), а также с дефектами гена EGLN1 (семейный эритроцитоз 3 типа). Интересны случаи семейного эритроцитоза, связанного с мутациями альфа- и бета-глобиновых генов.
У больных, страдающих хМПЗ, обнаруживается точечная мутация 14 экзона гена JAK2 киназы (мутация JAK2V617F). Мутация JAK2V617F обнаруживается у 90-95% больных эритремией, в 50-70% случаев эссенциальной тромбоцитемии и в 40-50% случаев миелофиброза. Эта мутация оказалась полезным маркером, при помощи которого можно проводить первичную и дифференциальную диагностику хронических миелопролиферативных заболеваний, а также молекулярный мониторинг минимальной остаточной болезни. Две самых распространенных мутации гена MPL расположены в цитоплазматическом юкстамембранном участке и представлены W515L и W515K . Они выявлены у 5–11 % пациентов с ПМФ и у 9 % — с ЭТ без мутации Jak2 V617F. Мутации в гене кальретикулина (CALR) вторые по частоте встречаемости при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях после мутации Jak2 V617F. Эти мутации не обнаруживаются у пациентов с истинной полицитемией, что значительно улучшает диагностику эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза. Большую часть мутаций составляют мутации 9 экзона: 1й тип ─ 52-нуклеотидная делеция и 2й тип ─ 5-нуклеотидная вставка (53% и 32% встречаемости соответственно). Мутации 1го типа значительно чаще встречаются при первичном миелофиброзе, чем при ЭТ. Для выявления данных генетических дефектов применяют системы ПЦР с использованием аллель-специфических праймеров, способных различить мутантные варианты этих генов и структуры дикого типа, а также ПЦР с последующим секвенированием ампликонов.
Кровопускание — основа лечения больных ИП с низким риском, пациенты из группы высокого риска должны получать миелосупрессивную терапию, возможно, вместе с процедурами кровопусканий. Пациенты с ЭТ с низким риском и бессимптомным течением не нуждаются в терапии, но больные с высоким риском имеют те же показания для применения ГМ, что и пациенты с ИП.
Результаты выявления мутации Jak2 и понимания молекулярного патогенеза миелопролиферативных заболеваний изменили способы их лечения. Все возрастающий интерес к миелопролиферативным заболеваниям и их исследования дают новые знания о молекулярной сути этих болезней и создают основу для развития целенаправленных методов терапии.